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純化水、注射用水(清潔蒸汽)係統的驗證
一、工藝用水處理的對象
水是一種良好的溶劑，能溶解各種固態、液態和氣態的物質，因此天然水中含有各種鹽類和化合物，溶有 CO2，還有膠體(包括矽膠和腐殖質膠體)；天然水中還存在大量的非溶解物質，包括黏土、砂石、細菌、微生物、藻類、浮遊生物、熱原等；另外還包括由於排放造成的廢水、溶解在水中的廢氣和廢渣等有害的物質。因此， 自然界的水是不純的，所謂的純水和高純水是要通過複雜的工藝才能製造出來的。水中的雜質與水源有直接關係，不同的水源中雜質的成分、種類和含量也不同——它們也就是工藝用水處理的對象。
1.電解質
電解質是指在水中以離子狀態存在的物質，包括可溶性的無機物、有機物及帶電的膠體離子等，另外還有有機酸(腐殖酸、烷基苯磺酸等)離子。電子電解質具有導電性，所以可以用測量水的電阻率或電導率的方法來反映此類雜質在水中的相對含量，以離子色譜法及原子吸收光譜法等分析方法來測定水中各種陰、陽離子的含量。
水的電阻率是指某一溫度下(一般為 250℃)，邊長為 lcm 的立方體水柱的相對兩側麵間的電阻值，其單位為歐姆·厘米(Ω·cm)。電導率為電阻率的倒數，單位為西門子/厘米(S／cm)。
理論的“純水”應無任何雜質離子，不導電，電阻率為 18.24MΩ·cm。
2.有機物
水中所含有機物主要指天然或人工合成的有機物質，如有機酸、有機金屬化合物等。這類物質體積龐大，常以陰性或中性狀態存在。通常用總有機碳(TOC)測定儀或化學耗氧量法分析此類物質在水中的含量。
3.顆粒物質
水中的顆粒物質包括泥沙、塵埃、有機物、微生物及膠化顆粒等，可用顆粒計數器來反映這類雜質在水中的含量。
4.微生物
水中的微生物包括細菌、浮遊生物、藻類及線蟲類。可用培養法或膜過濾法測定其中含量。水中的微生物具有個體非常微小、種類繁雜、分布廣、繁殖快、容易發生變異等特點，特別是細菌，為純化水製備中難以對付的一個方麵，包括病毒和熱原在內，粒徑屬於μｍ級及 nm 級，並且條件適當時它們就會在離子交換樹脂＼活性炭、貯水罐以及各種閥門與管道中高速繁殖。
5.溶解氣體
水中溶解氣體，包括 N2，O2，Cl2，H2S，CO，CO2：，CH4 等，可用氣相色譜及液相色譜和化學測定其含量。
水源中的雜質的種類和數量各不相同，即使同一水源中的水，其雜質成分與含量也隨著時間、地點和氣候而變化，不能一概而論，因此在設計製水工藝流程時應考慮原水在一年甚至數年內水質數據的變化。
二、水的淨化技術
純化水的製備是以原水(如飲用水、自來水、地下水或地表水)為原料，經逐級提純水質，使之符合要求的過程，然後再通過蒸餾等方法獲得注射用水。因此水的淨化是一個多級過程，每一級都除掉一定量的汙物，為下一級做準備。對某一獨特的水源，應根據其水質特性及供水對象來設計淨化係統。純化水係統的設計及建造必須考慮到原水的水質、原水中常見汙染物的特點及對生產的影響。例如：水源中有機物質含量和濃度較高，需加強凝聚、活性炭處理、過濾及澄清等預處理；水源中硬度高，需要增加軟化工序。就脫鹽工序來說，可以用電滲析(ED)、反滲透(RO)和離子交換樹脂除鹽，也可以用三者的不同組合來脫鹽，要視水中含鹽量的多少而定。若原水中的可溶性鹽(TDS)含量很低，在預處理後可以直接使用離子交換樹脂係統而不必用電滲析或反滲透。對含二氧化碳高的原水還需采用脫氣裝置。對含有機物高的原水需采用大孔樹脂或活性炭處理。對含細菌多的原水需采用加氯或紫外燈或臭氧殺菌。對顆粒的截留可采用各種膜過濾或超過濾技術。
製水是各種純化手段的組合應用，既要受原水性質、用水標準與用水量的製約，又要考慮製水效率的高低、消耗的大小、設備的繁簡、管理維護的難易和成本。例如，要控製水中 的總有機碳(TOC)，可以有不同的水處理設備組合，水處理設備與 TOC 衰減的關係曲線 見圖2－10。一般來說，采用 RO(反滲透)+IE(混合床)的組合，出水水質電阻率可達 5～10MΩ·cm；雙級 RO 的組合，出水水質電阻率可達 0.5～2.0MΩ·cm。
純化水的製備通常由前處理、脫鹽和後處理三大部分組成。
1.前處理
前處理有物理方法、化學方法和電化學等方法。其中物理方法有澄清、砂濾、脫氣、膜過濾、活性炭吸附等；化學方法有混凝、加藥殺菌、消毒、氧化—還原、絡合、離子交換等；電化學方法有電凝聚等。以去除原水中的懸浮物、膠體、微生物等為主，並消除過高的硬度和濁度。
2.脫鹽
脫鹽工序有有電滲析、反滲透、離子交換等。近年來電再生混合床(EDl)技術得到了飛速發展，可取代傳統的離子交換法，該方法無需酸、堿再生，其離子交換樹脂的再生依靠電壓。
3.後處理
後處理(精處理)是脫鹽以後水質處理的統稱。一般包括用終端離子交換去除離子痕菌、臭氧殺菌、超過濾、微孔過濾等。
4.水處理設備的選擇原則
通常可根據原水含鹽量、堿度、強酸性陰離子含量等來考慮選用合適的水處理設備。
①進水含鹽量在 500mg／L 以下時，一般采用普通離子交換法除鹽；
②對含鹽量為 500～1000mg／L 的原水，當原水中強酸性陰離子含量超過 1000mg/L 時，在上述係統中再增加弱堿離子交換柱；
③含鹽量為 1000～3000mg／L 的苦鹹水，采用反滲透法先將含鹽量降至 500mg/L 以下，再用離子交換法脫鹽；
④當原水堿度＞500mg／L 時，係統應考慮設脫氣裝置。
三、GMP 對純化水、注射用水係統的規定
《規範))(1998 年修訂)規定：純化水、注射用水的製備、貯存和分配應能防止微生物的滋生和汙染。貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。
貯罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用 80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或 4℃以下存放。
純化水、注射用水的預處理設備所用的管道一般采用ABS工程塑料，也有采用PVC、 PPR或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配係統應采用與化學消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相適應的管道材料，如 PVDF、ABS、PPR 等，最好采用不鏽鋼，尤以 316L 型號為最佳。
不鏽鋼是總稱，嚴格而言分為不鏽鋼及耐酸鋼兩種。不鏽鋼是耐大氣、蒸汽和水等弱介質腐蝕的鋼，但並不耐酸；耐酸鋼是耐酸、堿、鹽等化學浸蝕性介質腐蝕的鋼，並具有不鏽性。
表 2—23 是無縫不鏽鋼管牌號的對照表。表 2－24 所示是不鏽鋼的合金元素組成。
(一)純化水、注射用水係統的特點
為了有效控製微生物汙染且同時控製細菌內毒素的水平，純化水、注射用水係統的設計和抽造出現了兩大特點：一是在係統中越采越多地采用消毒／滅菌設施；二是管路分配係統從傳統的送水管路演變為循環回路。
此外還要考慮到管內流速對微生物繁殖的影響。當雷諾數 Re 達到 10 000 形成穩定的湍流時，才能有效地造成不利於微生物生長的環境條件。相反，如果沒有注意到水係統設計及建造中的細節，造成流速過低、管壁粗糙或管路存在盲管，或者選用了結構不適當的閥門等，微生物完全有可能依賴由此造成的客觀條件，構築自己的溫床——生物膜，對純化水、注射用水係統的運行及日常管理帶來風險及麻煩。
(二)純化水、注射用水係統的基本要求
純化水、注射用水係統是由水處理設備、儲存設備、分配泵及管網等組成的。製水係統存在著由原水及製水係統外部原因所致的外部汙染的可能，而原水的汙染則是製水係統最主要的外部汙染源。美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求製藥用水的原水至少要達到飲用水的質量標準。若達不到飲用水質量標準的，先要采取預淨化措施。由於大腸杆菌是水質遭受明顯汙染的標誌，因此國際上對飲用水中大腸杆菌均有明確的要求。其他汙染菌則不作細分，在標準中以“細菌總數”表示，我國規定的細菌總數限度為 100 個／ml，這說明符合飲用水標準的原水中也存在著微生物汙染，而危及製水係統的汙染菌主要是革蘭陰性菌。其他如貯罐的排氣口無保護措施或使用了劣質氣體過濾器，水從汙染了的出口倒流等也可導致外部汙染。
此外在製水係統製備及運行過程中還存在著內部汙染。內部汙染與製水係統的設計、選材、運行、維護、貯存、使用等因素密切相關。各種水處理設備可能成為微生物的內部汙染源，如原水中的微生物被吸附於活性炭、去離子樹脂、過濾膜和其他設備的表麵上，形成生物膜，存活於生物膜中的微生物受到生物膜的保護，一般消毒劑對它不起作用。另一個內部汙染源存在於分配係統裏。微生物能在管道表麵、閥門和其他區域生成菌落並在那裏大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的汙染源。因此國外一些企業對製水係統的設計有比較嚴格的標準。
1．對預處理設備的要求
①純化水的預處理設備可根據原水水質情況配備，要求先達到飲用水標準。
②多介質機械過濾器及軟水器要求能自動反衝、再生、排放。
③活性炭過濾器為有機物集中地，為防止細菌、細菌內毒素的汙染，除要求能自動反衝外，還可用蒸汽消毒。
④由於紫外燈激發的 255nm 波長的光強與時間成反比，要求有記錄時間的儀表和光強度儀表，其浸水部分采用 316L 不鏽鋼，石英燈罩應可拆卸。
⑤通過混合床等去離子器後的純化水必須循環，使水質穩定。但混合床隻能去除水中的陰、陽離子，對去除熱原是無用的。
2．對純化水製取設備的要求
純化水一般可以通過以下任一種方法來獲得：去離子器、反滲透裝置、蒸餾水機。三種設備有不同的要求。
①去離，子器可采用混合床，應能連續再生，並具有在無流量和低流量時連續流動的措施。
②反滲透裝置在進口處須安裝 3.0μm 的水過濾器。
③蒸餾水機宜采用多效蒸餾水機，其 316L 不鏽鋼材料內壁電拋光(240 粒)並鈍化處理。
3，對注射用水(清潔蒸汽)製取設備的要求
注射用水可通過蒸餾法、反滲透法、超過濾法等獲得，各國對注射用水的生產方法作了十分明確的規定，如：
①美國藥典(24 版)規定“注射用水必須由符合美國環境保護協會或歐共體或日本法定要求的飲用水經蒸餾或反滲透純化而得”。
②歐洲藥典(1997 年版)規定“注射用水為符合法定標準的飲用水或純化水經適當方法蒸餾而得”。
③中國藥典(2000 年版)規定“本品(注射用水)為純化水經蒸餾所得的水”。
可見注射用水用純化水經蒸餾而得是世界公認的首選方法，而清潔蒸汽可用同一台蒸餾水機或單獨的清潔蒸汽發生器獲得。
蒸餾法對原水中不揮發性有機物、無機物，包括懸浮物、膠體、細菌、病毒、熱原等雜質有很好的去除作用。蒸餾水機的結構、性能、金屬材料、操作方法以及原水水質等因素，均會影響注射用水的質量。多效蒸餾水機的“多效”主要是節能，可將熱能多次合理使用。
蒸餾水機去除熱原的關鍵部件是汽—水分離器。
對蒸餾水機的要求是：
①采用 316L 醫藥級不鏽鋼製的多效蒸餾水機或清潔蒸汽發生器；
②電拋光(240 粒)並作鈍化處理；
③裝有測量、記錄和自動控製電導率的儀器，當電導率超過設定值時可自動轉向排水。
4．對貯水容器(貯罐)的基本要求
對貯水容器的總體要求是防止生物膜的形成，減少腐蝕，便於用化學品對貯罐消毒；貯罐要密封，內表麵要光滑，有助於熱力消毒和化學消毒並能阻止生物膜的形成。
貯罐對水位的變化要作補償，通常有兩種補償方法：一是采用呼吸器；另一個辦法是采用充氮氣的自控係統，在用水高峰時，經無菌過濾的氮氣送氣量自動加大，保證貯罐能維持正壓，在用水量小時送氣量自動減少，但仍對貯罐外維持一個微小的正壓，這樣做的好處是能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳進入貯罐並能防止微生物汙染。
對貯罐的要求是：
①采用 316L 不鏽鋼製作，內壁電拋光並作鈍化處理；
②貯水罐上安裝 0.2μm 疏水性的通氣過濾器(呼吸器)，並可以加熱消毒或有夾套；
③能經受至少 121℃高溫蒸汽的消毒；
④排水閥采用不鏽鋼隔膜閥；
⑤若充以氮氣，須裝 0.2μm 的疏水性過濾器過濾。
5.對管路及分配係統的基本要求
管路分配係統的建造應考慮到水在管道中能連續循環，並能定期清潔和消毒。不斷循環的係統易於保持正常的運行狀態。
水泵的出水應設計成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配係統的管路安裝應有足夠的坡度並設有排放點，以便係統在必要時能夠完全排空。水循環的分配係統應避免低流速。隔膜閥具有便於去除閥體內溶解雜質和微生物不易繁殖的特點。
對管路分配係統的要求是：
①采用 316L 不鏽鋼管材內壁電拋光並作鈍化處理；
②管道采用熱熔式氬弧焊焊接，或者采用衛生夾頭分段連接；
③閥門采用不鏽鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛生夾頭連接；
④管道有一定的傾斜度，便於排除存水；
⑤管道采取循環布置，回水流人貯罐，可采用並聯或串聯的連接方法，以串聯連接方法較好(見圖 2—11)。使用點閥門處的“盲管”段長度，對於加熱係統不得大於 6 倍管徑，冷卻係統不得大於 4 倍管徑；
⑥管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度 121℃。
6．對純化水和注射用水輸送泵的基本要求
①采用 316L 不鏽鋼製(浸水部分)，電拋光並鈍化處理；②衛生夾頭作連接件；③潤滑劑采用純化水或注射用水本身；④可完全排除積水。
7．對熱交換器的基本要求熱交換器用於加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷凝用。
其基本要求如下：
① 采用 316L 不鏽鋼製；
②按衛生要求設計；
③電拋光和鈍化處理；
④可完全排除積水。
(三)純化水和注射用水係統的運行方式純化水和注射用水係統的運行須考慮到管道分配
係統的定期清潔和消毒，通常有兩種運行方式。
一種是將水像產品一樣做成批號，即批量式運行方式，如圖 2－12(a)所示。“批量式”運行方式主要是出於安全性的考慮，因為這種方法能在化驗期內將一定數量的水分隔開來，直到化驗有了結論為止。
另一種是連續製水的“直流式”運行方式，見圖 2－12(b)所示，可以一邊生產一邊使用。
(四)純化水、注射用水係統的日常管理
製水係統的日常管理包括運行、維修，它對驗證及正常使用關係極大，所以應建立監控、預修計劃，以確保水係統的運行始終處於受控狀態。這些內容應包括：
①製水係統的操作、維修規程；
②關鍵的水質參數和運行參數的監測計劃，包括關鍵儀表的校準；
③定期消毒/滅菌計劃；
④水處理設備的預防性維修計劃；
⑤關鍵水處理設備(包括主要的零部件)、管路分配係統及運行條件變更的管理方法。
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