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注射用水設備|化藥注射劑中不溶性微粒的產生原因及控製策略分析
注射劑是一種重要的臨床常用藥物劑型，係指原料藥物或與適宜的輔料製成的供注入體內的無菌製劑，主要分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液等，以皮下注射、皮內注射、肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注、鞘內注射、椎管內注射等方式注入體內［1］。根據注射方式進行分類，注射劑可以分為靜脈注射、肌內注射、皮下以及皮內注射等；根據分散係統的不同，注射劑可以分為溶液型、乳劑型、混懸液以及粉末型等。
注射劑的質量與有效成分含量、無菌、有關物質以及異物等有關，這些指標的嚴格控製關係到注射劑的安全有效性。其中，異物的控製分為可見異物以及不溶性微粒兩個方麵。注射劑中的不溶性微粒係指非故意存在於溶液中的除氣泡外的可移動的不溶性粒子［2］。不溶性微粒一旦隨注射液進入體內可隨血液流動卻不能被代謝，可能對人體造成難以發現和潛在的嚴重危害，如炎症反應、血管損傷、肉芽腫、血管栓塞、熱原反應、過敏反應、腫瘤或腫瘤樣反應等不良反應［3］。
在2020年的《國家藥品不良反應監測年度報告》中［4］，注射劑給藥的藥品不良反應/事件占所有劑型的56.7%。《基礎輸液臨床使用評估指南》［5］提出的18項評估指標中，不溶性微粒是臨床輸液安全性評估中最重要的指標之一。目前，已開發出顯微鏡法、光散射法、光阻法以及電阻法等多種不溶性微粒的檢測技術。本文著重分析和探討化學藥品注射劑中不溶性微粒的產生原因及控製策略，為減少注射劑中不溶性微粒的危害和臨床應用提供理論支持。
1 國內外藥典關於不溶性微粒的規定
隨著臨床上注射劑的大量使用，由注射劑中不溶性微粒引起的臨床不良反應案例不斷發生，國內外藥典等對注射劑中微粒進行了嚴格的控製。目前，檢測不溶性微粒的方法有3種：顯微鏡法、光阻法和電阻法，各國藥典中僅收載了顯微鏡法和光阻法。
《中國藥典》2020年版（ChP 2020）、《美國藥典》43-國家處方集38（USP 43-NF 38）、《歐洲藥典》10.0（EP 10.0）、《英國藥典》2021（BP 2021）和《日本藥典》18（JP 18）均采用光阻法和顯微鏡法進行檢測，不同檢測方法對應的不溶性微粒的限度如表1所示［6］。在國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）指導原則中，Q4B規定USP <788>、JP 6.07和EP 2.9.19中關於注射劑不溶性微粒的分析方法均具有同等程度的效力。目前，各國藥典都僅對注射劑中粒徑在10 μm以上的不溶性微粒進行控製，對粒徑小於10 μm的微粒卻沒有明確的要求。
2、不溶性微粒產生的主要原因
注射劑中的不溶性微粒受許多因素影響，這些因素主要分布於生產、運輸以及儲存使用過程中。生產過程中影響因素主要分為硬件和軟件因素，硬件指生產環境、所需的原輔料、其他物料以及生產設備，軟件指生產工藝以及人員操作等。此外，專業的配製人員、配製環境、配製和輸液用的器材也將影響進入患者體內的不溶性微粒的多少。儲存時間以及運輸條件也是影響不溶性微粒的重要原因，不同注射劑需要不同的儲存和放置條件，有的需要現配現用。
2.1、生產過程
2.1.1 原輔包材料 在注射劑生產過程中，所使用到的原料藥、輔料、注射用水設備、包材、附屬配件用具等均可能導致注射劑引入不溶性微粒［7］，破壞藥物的正常性能。
（1）原輔料：原輔料質量達不到標準或殘留雜質可能引入不溶性微粒。例如，注射劑中常用的葡萄糖、氨基酸、脂肪乳中等可能殘留蛋白質、澱粉、糊精等大分子以及脂肪微粒等。原料、溶劑中可能含有不溶性無機鹽，尤其是鈣鹽、鐵鹽、鎂鹽等，可與氧、二氧化碳、其他離子甚至有機雜質反應生成各種不溶性雜質。
生產用水（純化水和注射用水）的質量也是影響不溶性微粒重要因素之一。使用質量不好（如滅菌不徹底、清洗周期太長等）的生產用水可能引入各種不溶性雜質。
（2）包材：注射劑常用的包材有玻璃瓶、塑料瓶、聚丙烯軟袋等，根據密封程度可分為半開放以及全密閉形式［8］，不同包材對不溶性微粒有一定的影響。例如，玻璃瓶受熱或長期接觸酸性注射液易產生矽酸鹽不溶性微粒，塑料瓶外包裝易通過膜滲透引入不溶性顆粒，玻璃安瓿在切割使用時易產生玻璃碎屑導致不溶性微粒汙染。
注射劑中的藥物可能對酸、堿、金屬離子等敏感，如果玻璃中的金屬離子或鍍膜成分遷移入藥液，可導致溶液顏色加深、產生沉澱、引入不溶性微粒等。注射劑可能對玻璃內表麵的耐受性產生影響，導致玻璃網狀結構破壞致使其中的成分大量溶出並產生玻璃屑或脫片，可能降低注射劑包裝密封性，增加不溶性微粒產生的風險［9-10］。
此外，與藥品直接接觸的包材、膠塞存在脫屑的風險。相關研究結果表明，pH＞10的注射劑與藥用氯化丁基橡膠塞接觸後，不溶性微粒顯著性增加；pH＞10的注射劑與覆膜藥用氯化丁基橡膠塞接觸，不溶性微粒無顯著增加［11］。因此，應根據藥品的理化特性選擇合適的包材以降低不溶性微粒產生的風險。
2.1.2、注射用水設備生產設備 注射劑生產過程中使用的組件係統可能與液體接觸並發生相互作用，導致相關不溶性微粒的產生和積累。設備清潔消毒不徹底、老化磨損、過度衝洗及機器故障，生產中切割、組裝、磨擦等工藝，濾器孔徑選擇不當，濾材脫落形成纖維顆粒等，均可能將不溶性微粒引入注射劑中。過濾設備性能的好壞，很大程度上影響微粒的多少，良好的過濾過程是減少不溶性微粒的關鍵環節。在生產設備的使用過程中，人員的不當操作會對設備產生磨損，設備上的碎屑顆粒可能落入注射劑藥液中。
注射劑的生產設備和相應生產設施應符合我國的藥品生產質量管理規範（GMP）要求。若生產設施和設備不符合GMP要求，生產線會產生新的汙染源，直接汙染或增加藥品生產受到汙染的可能性。使用不合格材質的劣質生產設備，設備老化脫落顆粒會增大不溶性微粒引入的可能。例如，生產設備中與藥液接觸的管路和儲液罐應使用規定的不鏽鋼材料，如果使用其他材料將大大增加注射劑成品中不溶性顆粒增多的可能。當前，國內設備在生產製劑工藝和製造相應材質上參差不齊，質量上會因為產商的不同而不同。
2.1.3、生產工藝 注射劑的生產工藝主要包括配料、配液、濾過、灌裝、封口、滅菌、燈檢、包裝和檢驗。其中，配製和灌裝兩大係統是可能產生不溶性微粒的重要過程。原料藥汙染、生產設備不幹淨、人員操作不規範等原因都會加大藥品中的不溶性微粒增加的風險。不當的生產工藝，例如處方pH設計不當、活性炭使用不當、濾膜型號使用不當等都將引起不溶性微粒的增多。
2.1.4、生產環境 生產環境清潔度不符合規定也會引入不溶性微粒，環境中的毛發、微生物、粉塵等會嚴重影響注射液的後續生產［12］。注射劑製造企業的供熱通風與空氣調節（HVAC）係統是藥品製造質量控製體係的重要組成部分，主要控製和監測環境空氣的濕度、溫度、懸浮顆粒物、微生物等，確保環境參數滿足製造條件。環境參數不合格將影響注射劑中不溶性顆粒的情況。
2.2、運輸與貯存
注射劑的質量受藥品運輸和儲存條件的影響，運輸與儲存環境的溫度、濕度、光照、密封性都可能引起藥品成分性質改變，可能導致不溶性微粒數量的增加［13］。
2.3、臨床使用
臨床使用方麵影響注射劑中不溶性微粒形成的原因主要包括注射劑的配製環境、注射劑的加藥方式、注射溶媒的選擇以及注射劑與藥物配伍等。
影響注射劑中不溶性微粒形成的配製和輸注環境因素包括：加藥環境開放；配藥室無緩衝間；配藥室及輸注環境空氣未淨化或淨化效果差；輸液時人員進出頻度高等。
在注射劑的配製過程中，采用不同的溶劑以及不同的加藥方式可能影響不溶性微粒的含量。
注射劑與溶媒配伍後會影響不溶性微粒產生。將注射劑與不當溶媒配伍，可能導致陰陽離子結合沉澱、溶液狀態或者pH值發生改變等，溶媒中的離子作用也可能引起藥物不同程度析出，導致不溶性微粒增加［10，14］。
注射劑與其他藥物配伍後可能發生氧化、縮合、水解等反應，可能因同離子效應、局部溫度變化、酸堿性變化，不溶性微粒的數量和形態會有不同程度的改變［15］。
3、控製策略
不溶性微粒進入人體後能帶來很多的不良反應，不溶性微粒是注射劑質量的一項很重要的控製指標。針對注射劑在生產、運輸、貯存與使用環節產生不溶性微粒的原因，應嚴格按照國家關於注射劑中不溶性微粒的限度標準，采取適當的防控舉措來減少不溶性微粒，最大程度降低注射劑的不良反應發生風險。
實施GMP，采用先進的生產設備和材料、優化生產工藝、嚴格過程管理是減少產品中微粒數的有效措施。應嚴格遵守藥品生產質量規範中對機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、生產管理、質量控製與質量保證等要求［16］。
3.1、原輔包控製
注射劑生產企業應當對注射劑不溶性微粒控製在源頭上，所有原輔料的采購都必須符合相關標準，並且在使用前進行科學的處理，對輸液瓶等包材進行徹底的清洗殺菌，也可以通過自產輸液包裝的方式減少其在運輸過程中產生汙染的風險。塑瓶輸液用瓶盡可能減少塑瓶的庫存量，做到隨用隨生產，避免瓶內靜電吸附微粒和轉移過程中引入微粒的風險等。
3.2、生產環境控製
加強和控製藥品的生產環境是控製注射劑品質的至關重要的一個環節。可結合歐洲藥品監督管理局（EMA）、美國食品藥品監督管理局（FDA）等先進思路和理念進行注射劑生產廠房的設計，針對潔淨區的設計要做到防止藥品在生產中的混淆、汙染和交叉汙染［4］。
3.3、注射用水設備
注射劑的生產設施和設備都應達到GMP的要求，嚴格遵循GMP相關規定。同時，應積極引進先進思路和理念，進行適當的改良和調整，盡可能地去防止注射劑藥品的汙染，防止產生不溶性的微粒雜質［17］。在新引進生產設備上要做好有關不溶性微粒的驗證工作。
注射用水設備和空調淨化係統是控製注射劑中不溶性微粒的重要部分。在生產過程中因為環境的因素而產生的不溶性的微粒難以消除，因此在潔淨區空調的設計上，需要采用質量可靠的空氣淨化設備，對重要的生產區域采用自動化的控製和實時監測，確保生產時的環境空氣的潔淨度。
3.4、過程控製與檢測
注射劑的不溶性微粒風險識別及控製需要遵循質量源於設計原則、風險管理原則和GMP符合性原則，從質量風險管理的流程著手解決，才能使藥品的質量風險降低至安全水平。
注射劑生產過程中不溶性微粒的檢測是控製不溶性微粒的關鍵步驟。可采用光阻法、顯微鏡法以及電阻法進行生產過程中不溶性微粒的檢測，對檢驗結果妥善記錄與分析。當檢測到不溶性顆粒時，應快速獲取不同粒徑的顆粒數量及其變化的信息，用於識別顆粒的引入。不溶性顆粒分析方法包括藥物含量測定、顯微觀察、理化鑒定（如紅外光譜分析、X射線衍射）等，以確定顆粒性質並製定相應的減少顆粒汙染的預防措施。
3.5、其他
注射液應儲藏在嚴格的溫度、濕度、通風環境下，臨床使用時應選擇合適且符合規定的輸液器和注射器，建立並嚴格執行注射劑配製過程的臨床護理操作規範等。
4、結語
注射劑中存在的不溶性微粒進入人體能夠引發很多危害。由於藥物本身的理化性質，原輔包材料，生產、運輸、儲存和使用過程均可能產生或影響不溶性微粒。注射劑的生產和使用的各個環節都應進行嚴格的控製，最大程度地減少注射劑中不溶性微粒的引入和產生。本文通過分析總結化學藥品注射劑不溶性微粒產生的相關因素，提出了相應的控製措施，以期為業界提供相應參考。
上一個: 製藥設備的設計必須符合GMP的要求
下一個: 注射水設備針劑生產車間的工藝設計
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